Pharmazeutische Aerosole

Partikel- und Tröpfchengröße von Aerosolen bestimmen die Wirksamkeit der Inhalationstherapie

Bei der Inhalationstherapie wird ein Wirkstoff oder eine Wirkstoffkombination als Aerosol über die Atemwege verabreicht. Der Aerosolgenerator oder auch Inhalator sollte dem Patienten eine definierte Menge eines Arzneimittels zur Inhalation bereitstellen. Diese wird beim Einatmen je nach Größe der Partikel oder Tröpfchen in unterschiedlichen Bereichen des Atemtraktes verteilt. Über die Partikelgröße lässt sich das Zielgebiet im Atemtrakt bestimmen, an dem das Medikament seine Wirkung entfalten soll bzw. resorbiert wird.

Generell unterscheidet man bei der Inhalationstherapie zwischen zwei Arten der Anwendung. Bei der Vernebler- oder Nebuliser-Anwendung wird eine größere Menge (ca. 1-5 ml) einer Arzneimittelsuspension oder -lösung mechanisch z.B. mit Druckluft oder Ultraschall zerstäubt. Dieses Aerosol wird dann über mehrere Minuten inhaliert. Die andere, verbreitetere Form der Anwendung stellt in einem kurzen Aerosolstoß, durch Treibmittel, mechanische Energie oder auch den Strom der eingeatmeten Luft eine dosierte Menge Wirkstoff zur Verfügung, die dann in einem einzigen Atemzug inhaliert wird.

Diese beiden Grundanwendungen stellen recht unterschiedliche Anforderungen an das Messsystem. Im ersten Fall werden die konstante Dosierung und der Anteil der lungengängigen Tröpfchen bei relativ hohen Konzentrationen über mehrere Minuten ermittelt. Im zweiten Fall werden in Bruchteilen von wenigen Sekunden der lungengängige Anteil sowie die Qualität der Dosierung und auch Dispergierung reproduzierbar charakterisiert und das bei geringen Dosiermengen im Mikro- oder Milligrammbereich.

Die Optimierung der Inhalationstherapie mit geringstmöglichen, aber mindestens nötigen Wirkstoffmengen setzt einerseits ein Partikeldesign voraus, dass zu diesem Zweck unterschiedlichste Parameter berücksichtigen muss und andererseits mit einfach handhabbaren Inhalatoren reproduzierbar verabreicht werden kann. Die im Markt verfügbaren Inhalatoren reichen von reinen Wirkstoffformulierungen mit wenigen Mikrogramm pro Dosis bis zu Formulierungen mit Trägersubstanzen wie Laktose oder Mannitol im Milligrammbereich. Die Partikelgröße dieser Hilfsstoffe (Excipients) kann vom inhalativen Bereich von 10 µm bis in den Bereich der reinen Träger- und Dosierhilfsstoffe von über 100 bis 200 µm reichen.

Gängige Praxis in der Entwicklung aber auch in der Qualitätssicherung der Kombinationen von Inhalatoren und Formulierungen, ist die häufig auch von US- und EU-Pharmakopöe geforderte Verwendungen des „Anderson Cascade Impactors“ (ACI) oder des „Next Generation Pharmaceutical Impactors“ (NGI). Diese Analyseverfahren liefern auf der Basis rein strömungsmechanischer Trennung in der Regel 8 bis 10 Fraktionen der aufgegebenen Formulierung, wobei die nicht immer scharfen Trenngrenzen zwischen den Analyseklassen sich in Abhängigkeit der verwendeten Flussrate darstellen, auf die der Impaktor zu kalibrieren ist. Auf Grund der großen Oberflächen sind häufig valide Analysen nur von mehrfachen Dosierungen möglich. Dazu ist die nasschemische Auswertung der Ergebnisse sehr zeitaufwändig, arbeitsintensiv und unterliegt mitunter hohen individuellen Schwankungen.

Um die Anzahl der NGI- oder ACI-Analysen auf ein statistisch notwendiges Maß zu beschränken, ermöglicht die Laserbeugung, als rein optisches Verfahren, Analysenzeiten von wenigen Sekunden mit einer Auflösung von bis zu 18 Klassen unter 10 µm bei gleichzeitiger Erfassung der Trägersubstanzen. Damit ist sowohl eine Quantifizierung des lungengängigen Anteils des aktiven pharmazeutischen Inhaltstoffes (API) als auch die Korrelation der Ergebnisse zwischen NGI, ACI und Laserbeugung bei vergleichbaren Flussparametern möglich. Die hohe Datenakquisitionsrate von bis zu 2.000 kompletten Messungen pro Sekunde erlaubt darüber hinaus Untersuchungen zur Freisetzung des Inhalats unter dynamischen Aspekten bei annähernd beliebigen Flussraten, da eine flussabhängige Kalibrierung nicht erforderlich ist. Wesentliche Parameter wie Flußrate und Druckabfall werden seitens der Software kontrolliert sowie die Umgebungstemperatur und relative Luftfeuchtigkeit protokolliert.

Durch die Kombination des Laserbeugungssensors HELOS/BR mit dem INHALER-Adapter, der durch seine modulare Bauform an nahezu beliebige Druckgas-Dosierinhalatoren (pressurised Metered Dose Inhaler | pMDIs), Single- oder Multidose Trockenpulverinhalatoren (Dry Powder Inhaler | DPIs), Verneblern und auch Feinstnebel-Inhalatoren (Soft Mist™ Inhaler | SMI)angepasst werden kann, erschließen sich dem Anwender erheblich Einspar- aber auch Entwicklungspotentiale. Zusätzlich kann im expandierenden DPI-Bereich die parallele Anwendung der bewährten Trockendispergierung auch zur Charakterisierung der Performance und Optimierung der Device/Formulierung-Kombination einen erheblichen Beitrag leisten.

Bei der Inhalation muss sich der Wirkstoff wieder vom Träger lösen, damit er die Lunge erreicht. Dementsprechend muss die interpartikuläre Wechselwirkung groß genug sein, um den Wirkstoff auf dem Träger während des Herstellungsprozesses zu fixieren, und so klein, dass er sich beim Inhalationsvorgang möglichst vollständig wieder löst. Entsprechende DPI-Designs müssen zur Herstellung der geforderten Partikelgrößen geeignet sein, um die beabsichtigte Dosierung und Größenverteilung reproduzierbar zu wiederholen. Partikel im Größenbereich von 3 bis 5 µm werden vorwiegend in den zentralen Lungenbereichen deponiert, wo sie ihre Wirkung in den Bronchien entfalten. Im Größenbereich von 1 bis 2 µm dringen sie als entzündungshemmende Wirkstoffe bis in die Alveolen vor. Noch feinere Partikel sind unwirksam, da sie systemisch resorbiert oder wieder ausgeatmet werden.

Bei der Entwicklung von Medizinischen Aerosolgeneratoren (MAG) haben sich einige Standardprozeduren etabliert. Zu diesen zählt unter anderem die Bestimmung der aerodynamischen Partikelgrößenverteilung der Aerosole. Die dabei gewählte Flussrate hat einen maßgeblichen Einfluss auf die Größenverteilung und orientiert sich an der menschlichen Atmung. Als weitere wichtige Größe wird die von dem Patienten tatsächlich aufgenommene Dosis ermittelt.

Kombiniert mit dem modularen INHALER-Adapter leistet der kompakte Laserbeugungssensor HELOS/BR zeitaufgelöste und reproduzierbare Analysen der Größenverteilung von Tröpfchennebeln und Feststoffaerosolen mit Partikeln von 0,25 µm bis 875 µm. Der modulare Aufbau des INHALER-Adapters bietet optimale Möglichkeiten zur flexiblen Anpassung an verschiedenste Arten von pMDIs, DPIs, Verneblern oder jüngeren Entwicklungen wie Soft Mist™ Inhalern. Zur Simulation unterschiedlicher Atmungsprofile können Messungen in Abhängigkeit vom Volumenstrom oder Druckabfall durchgeführt werden. Die Inhalations- und Messdauer sind frei wählbar.

Typische getestete und z.T. unter Verwendung des INHALERs entwickelte Inhalatoren und Nebulizer sind zum Beispiel: Aerolizer®, Cyclohaler®, Turbuhaler®, Twincer®, Twisthaler®, Novolizer®, Respimat®, HandiHaler®, Diskus®, Jethaler®, Easyhaler®, RotaHaler©, Aeroneb®, TurboBOY®, NebuTech®HDN®, belAir®, AeroEclipse®, MicroDrop® u.a.